2008年，李毓芬参加了上海东方卫视举办的《我型我秀》综艺比赛；同年，李毓芬又与徐熙媛、何润东、黄晓明合作出演了根据内地作家明晓溪同名小说改编的都市言情剧《泡沫之夏》，李毓芬在剧中饰演了欧心雅；此外，李毓芬还与方炯镔搭档主演了爱情网络剧《草食男vs肉食女之恋爱营养学》。

2010年，李毓芬与宋米秦、郭雪芙组成DreamGirls团体正式进军歌坛。

2011年，李毓芬随DreamGirls发行了首张团体EP《美梦当前》；随后，李毓芬又与胡宇崴、朴信惠、邵翔合作主演了根据日本漫画家x健二郎的同名漫画改编的都市偶像剧《旋风管家》，李毓芬在剧中饰演了温柔成熟的神秘女仆玛莉亚；同年，李毓芬还在与邱泽、柯佳鳌⒗钆嫘窆餐主演的都市爱情剧《小资女孩向前冲》中饰演了美丽有心计的郑凯儿。

2012年，李毓芬先是与蔡淑臻、路斯明、李维维合作出演了爱情偶像剧《半熟恋人》、；之后，李毓芬又与邱泽、赖雅妍、郭雪芙联袂出演了都市爱情剧《螺丝小姐要出嫁》，李毓芬在剧中饰演了个性天真浪漫的钟小可；同年12月，李毓芬又随DreamGirls发行了第二张团体EP《Girl’stalk》，并主演了音乐微电影《DyingForLove》。

2013年，李毓芬先是与林佑威、张熙媛、杨晨联袂主演了现代都市剧《涛女郎》，李毓芬在剧中饰演了为爱忍辱负重的女主角田心，而该剧在江苏卫视播出后则取得了不俗的收视成绩；之后，李毓芬又客串出演了根据同名韩剧改编的现代爱情剧《原来是美男》；同年12月，李毓芬所属的女子团体DreamGirls发行了她们的首张团体专辑《美丽头条》，专辑收录了团体合唱曲《听你说》，李毓芬的独唱情歌《我跟她们不一样》等十首歌曲。

2014年，李毓芬与炎亚纶搭档主演了都市爱情剧《爱上两个我》，李毓芬在剧中饰演了美丽不服输的女主角陶乐思。

2015年，李毓芬与林佑威搭档主演了科幻偶像剧《来自未来的史密特》。