1988年考入于吉林艺术学院本科表演班，还在大学读书的赵明明在1989年主演了她的第一部电视剧《铁人》。
1990年参与拍摄了电视剧《情韵》。
1991年参与拍摄了电影《铁血群英》。
1992年毕业的赵明明与丈夫英宁一起来到北京。主演了潘霞执导的电视剧《女人不是月亮》，此剧获全国优秀电视剧飞天奖及第十一届中国电视金鹰奖优秀长篇连续剧，作为女主角的赵明明因这个角色而得到观众的关注，并获得电视金鹰最佳女主角奖提名。
1993年赵明明与刘威、李媛媛、邬倩倩、刘蓓等演员合作出演了尤小刚执导的都市情感电视剧《京都纪事》；同年，又与文兴宇、宋丹丹、杨立新等合作，出演了英达执导的情景喜剧《我爱我家》，饰演傅明的女儿贾小凡。
1995年她主演了刘书亮导演拍摄的“上海女性三部曲”之《蝴蝶兰》
1997年继续主演了刘书亮导演拍摄的“上海女性三部曲”之《无花的夹竹桃》。同年，赵明明还与张铁林、袁立共同主演古装剧《汉宫飞燕》，她在此剧中的塑造了一个具有古典美的赵飞燕形象，给观众离下深刻印像。
1998年与陆剑民一起主演电视剧《相思年代》。
2001年出演电视剧《世纪家庭》，在戏中赵明明扮演的“云楚”是一个长期家庭暴力受害者、情感复杂冲突，一改她往日美丽天使的荧屏形象。
2013年参演英达执导电视剧《我爱我家》续集《我们是一家人》，剧中饰演一位小学教师。